经典的魅力：10款靶向HER2的ADC药物
点击上方蓝字
关注我们
医药局中人 · 05期
老靶点总是那么靠谱，深度开发也是机会。
HER2是一种跨膜酪氨酸激酶蛋白，属于ERBB受体酪氨酸激酶家族。一些实体瘤HER2/neu基因扩增，导致HER2蛋白质表达增加。乳腺癌、胃癌、膀胱癌和非小细胞肺癌等是高表达HER2的癌种，并且更具侵略性。
针对HER2多种药物被开发和批准，如trastuzumab（曲妥珠单抗），pertuzumab(帕妥珠单抗)，lapatinib（拉帕替尼），tucatinib（妥卡替尼）neratinib（来那替尼）。2020年8月荣昌生物HER2为靶点的ADC药物（RC48）递交新药上市申请。
靶向HER2的ADC药物
1.Trastuzumab emtansine/T-DM1（罗氏）
Roche的Trastuzumab emtansine (T-DM1) 2013年被批准用于HER2+晚期或者转移乳腺癌治疗。在非小细胞肺癌，美国国家综合癌症网络推荐用于HER2+突变的NSCLC，而非HER2+ 过表达的NSCLC。
药物特点：抗体是Roche的trastuzumab，毒素是emtansine，使用了不可切割的硫醚linker，DAR（drug-to-antibody ratio)是3.5 。
药物安全性良好，三级以上副作用为：贫血（3.0%)、血小板减少(2.7%)和疲劳(2.5%），停药后逆转。
2.Trastuzumab deruxtecan /DS-8201a（阿斯利康/第一三共）
阿斯利康和第一三共的Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a)于2019年12月份获得批准，用于HER2+无法切除或者转移性乳腺癌。
药物特点：抗体为Trastuzumab，毒素是拓扑异构酶抑制剂deruxtecan，使用可切割的linker，DAR为7-8。
3.RC48(荣昌生物)
荣昌生物2020年8月递交了RC48的新药上市申请，用于治疗HER2+胃癌。尿路上皮癌，NSCLC，乳腺癌等适应症也在不同的临床阶段。
RC48是人源化抗HER2单克隆抗体(Disitamab)与vedotin衍生物偶联，DAR约为4。
4.MM-302（Merrimack Pharmaceuticals）
MM-302 ADC，将抗HER2单克隆抗体与doxorubicin偶联。
虽然第一阶段的数据显示，HER2阳性乳腺癌的有活性，且没有任何心脏毒性的证据，但是第二阶段的HERMIONE（ NCT02213744）研究未能发现任何受益，导致IDMC研究终止。
5.MEDI4276（Medimmune/AZD）
MEDI4276是一种双特异性抗体ADC，其靶点是HER2胞外结构域两个不同的表位，包含39SFv和trastuzumab scFV表位，比单用trastuzumab更深地抑制癌细胞增殖。体外试验显示出一定潜力。
但是临床一期(NCT02576548)的结果，并不理想，后续结果未知。
6.XMT-1522（Mersana Therapeutics）
XMT-1522单克隆抗体(HT-19)，此单抗不与trastuzumab或pertuzumab竞争表位结合。毒性药物是一种Areistatin类似物(Dolaflesin)，临床前在HER 2+和HER 2-体外和体内模型中均有活性，XMT-1522因其高DAR(约12)而闻名。
独特之处在于，Dolaflesin一旦在细胞内释放出来，就会被代谢成一种静止的细胞毒性代谢物，而这种代谢物无论如何也无法离开细胞，从而产生明显的旁观者效应。
该药物虽然早期的安全数据没有显示出明显毒性，但最近发生了一起死亡事件，导致该公司暂时停止了临床研究。尽管随后恢复了试验（NCT 02952729)，2019年武田制药终止了与其合作。
7.SYD985（Synthon）
SYD985是一个由trastuzumab与duocarmycin类似物偶联，带有可切割 linker。一旦摄取，有效载荷被释放，导致不可逆转的DNA损伤和细胞死亡。
在临床前的实验中，SYD 985被发现比T-DM1更有效，并通过旁观者杀伤显示了对低HER2细胞的细胞毒性。包括晚期乳腺癌患者在内的Ⅰ期试验(NCT02277717)的乳腺癌队列结果表明，低HER2和HER 2+(包括以前接触过pertuzumab和T-DM1)都有反应。眼部并发症(结膜炎25%，泪液增多19%，干眼症29%，角膜炎19%，视力模糊11%)。SYD985获得了FDA的快速通道认证，目前HER2-乳腺癌患者(NCT03262935)正在进行一项III期研究((TULIP)。
8. DHES0815A（Genentech）
一种新的ADC药物，是HER2单抗和PBD-MA偶联。目前临床一期（NCT03451162）激活，但是未招募。
9. ARX-788 (Ambrx)
HER2单抗和MMAF偶联，由非天然氨基酸Linker链接。临床1期招募中（NCT03255070），适应症乳腺癌和胃癌。
10. ALT-P7（Alteogen, Inc.）
曲妥珠单抗Biobetter抗体HM2通过位点特异性技术链接MMAE。临床1期招募中（NCT03281824）适应症乳腺癌。
已经上市的药物中，第一三共DS-8201a，展示出对于低表达HER2+的乳腺癌有效，无疑对于50% HER2+低表达的乳腺癌是个好消息。
BiG专栏作者
医药局中人 || 混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。
2. Gabriel Rinnerthaler et al，HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer，Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1115
3. Beck, A.; Goetsch, L.; Dumontet, C.; Corvaia, N. Strategies and challenges for the next generation of antibody-drug conjugates. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 315–337.
BiG活动预告
▼
— THE END —